谷歌提出 AI 智能体驱动自动化湿实验室愿景，聚焦三维推理与实验闭环瓶颈

前沿 AI 系统有望通过智能导航庞大的组合搜索空间（例如，单个含 100 个氨基酸的蛋白质至少包含 $20^{100}$ 种可能的序列），从而变革生物学研究和药物发现，这要求动态的多候选方案探索。我们的长期研究愿景是：AI 智能体不仅能进行构思和分析，还能运行实验室实验以验证其假设，从结果中学习并自我改进以解决复杂问题——这一切均由人类的科学能动性驱动。

实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：首先，前沿模型在三维几何和物理状态方面的推理仍不可靠——这在自动化专用液体处理机器人方面构成了难题，这些机器人在湿实验室中负责移动试剂、追踪体积以及执行分子生物学协议。其次，尽管智能体假设生成和 计算机模拟 设计正在快速发展，但验证提案和导航庞大搜索空间需要反复的真实世界反馈循环，而现实世界的湿实验室实验并未跟上步伐，使得实验读数成为比以往更严重的瓶颈。

在这篇文章中，我们分享了三个研究项目，展示了我们在弥合计算机模拟 AI 探索与现实世界湿实验室实验之间差距方面取得的进展：

• 利用 VERID 框架，使 AI 智能体能够基于物理测量进行安全且资源高效的实验。
• 在我们的适配体和从头蛋白质设计原型上，展示闭环智能体科学发现。

将智能体锚定于物理现实

首先，我们提出 验证基础设施用于发现实验室（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层推理与湿实验室复杂且易出错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一个实时的、有状态的 3D 体积实体树，追踪从机械臂几何结构到单个孔位体积、试剂身份以及移液器吸头库存的一切信息。

命令的安全性不仅取决于代码本身，还取决于实时的物理环境上下文。智能体（agent）可能会生成语法有效但在物理上不可行（例如，将 8 通道移液器探头放入过短的窄槽中）、逻辑上无效（例如，从已耗尽的孔板中吸取液体），或因未建模的流体效应而导致科学结果受损的代码。

VERID 基于开源的 PyLabRobot 框架构建，提供四项核心能力：

• 实时 3D 状态跟踪： 允许智能体在执行操作前检查实验台布局、孔板液位和可用吸头情况。
• 快速虚拟试运行： 在几秒钟内模拟实验方案，以便在接触试剂之前发现碰撞风险或空孔问题。
• 硬件安全检查： 在无效指令到达机器人之前将其拦截。
• 视频与动作日志同步： 为每次运行捕获完整记录，以确保研究的严谨性、可复现性和调试便利性。

在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步的视频和执行轨迹捕捉到了因在靠近孔底处 dispensing（分液）导致的不均匀染料分层现象，使智能体能够优化其混合策略。在同一轮实验中，持久的数字孪生状态使智能体能够在酶标仪故障后于运行中途恢复，而无需重新进行移液操作。其次，当模拟器拒绝了一个物理上无法容纳于窄槽中的 8 通道吸取指令时，智能体即时重新规划，并设计了一项针对性的析因诊断实验，以隔离由残留吸头壁面携带效应引起的细微偏差——这种偏差仅通过重复实验是无法发现的。最后，在一个闭环自我博弈（self-play）活动中，智能体迭代地设计并运行机器人实验，根据顶视相机图像重建盲测染料混合物，并在多次运行中识别自身的光学和流体伪影，从而将准确率提高了五倍以上。

可复现的执行过程以及包含停留时间、蒸发量和孔板布局等程序变量的完整追踪日志，为智能体最终在并行探索和优化多个候选方案的过程中区分生物信号与实验噪声奠定了基础。

利用适配体实现“学会学习”

智能体需要真实的实验读数来修正其假设，因为计算模型无法完全捕捉湿实验反应的全貌，也不能替代实证验证。在《作为闭环实验室智能体分子发现沙盒的适配体》一文中，我们利用结合蛋白质的 DNA 适配体，通过 3 个“设计-测试-迭代”周期，构建了 AI 智能体与实验室的闭环原型。适配体发现是临床生物标志物发现研究中常见的一类实验。一个完整的适配体“设计-测试-分析”周期仅需 7–10 天，因为 DNA 可以在混合库中化学合成，并直接通过测序读取结果。在每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列在磁珠上针对目标蛋白质进行筛选以分离出功能性结合子，随后进行测序，为下一轮提供丰富的定量数据。

在两个难度不同的蛋白质靶点（肌红蛋白和α-凝血酶）上进行的三轮实验中，AI 驱动的理性设计和从头设计提高了确认的靶向命中率，如下图所示（肌红蛋白和 α-凝血酶的命中率分别提升至 33.5% 和 42.1%），尽管每个靶点都需要识别并克服不同的湿实验失败模式。

对于 α-凝血酶，第一轮产生了 0% 的结合子，因为固定的引物悬臂破坏了 48% 序列的折叠；一旦智能体在第二轮引入钳制侧翼茎结构并在第三轮增加多样性，命中率攀升至 26.0%，随后在 98.5% 的特异性下达到 42.1%。

对于肌红蛋白，当智能体在第二轮优先考虑原始结合亲和力时，它们大量富集了 G-四链体基序（占设计的 63%）。虽然原始下拉捕获量增加，但湿实验数据显示，大多数这些 G-四链体是非特异性的“粘性”结合子，会粘附在非靶标蛋白和裸磁珠上，导致靶标特异性（从 75.0% 降至 19.1%）和经磁珠校正的真实命中率（从 10.2% 骤降至 3.7%）双双暴跌。智能体从第二轮读数中识别出这一伪影，自主修订了第三轮的设计规则，限制混杂基序，扣除磁珠结合子，并转向非 G4 结构支架，从而恢复了特异性（72.4%），并使靶向命中率激增九倍（达到 33.5%）。

在论文中，我们还考察了智能体如何像科学家一样进行推理：分析数据并建议对湿实验方案进行调整，但有时也会以非典型的方式思考，探索结构生物学家可能未曾涉足的序列空间。

加速从头蛋白质结合剂设计

针对蛋白质的闭环流程更为复杂。与化学合成的适配体不同，蛋白质必须通过生物系统表达，因此每一轮迭代都需要增加细胞或无细胞筛选、表达和折叠步骤。加上更大的序列空间，这在计算端和湿实验端都造成了瓶颈。

在《Agent-guided epitope excision enables economical de novo binder design》一文中，我们将工作流应用于 成纤维细胞激活蛋白 α (FAP)，这是一种在实体瘤中高表达的大型且具有挑战性的受体。仅经过几次实验运行，排名靠前的设计就产生了具有个位数纳摩尔亲和力的结合剂，这种紧密且具备药物特性的结合水平通常需要经过大量实验室优化轮次才能实现。

在计算方面，从头结合剂设计需要生成候选骨架、设计与之匹配的序列，并对生成的复合物重新折叠以预测结合情况。最后的重新折叠步骤消耗了绝大部分 GPU 算力，因为其计算量随靶标长度呈二次方增长。通过在折叠过程中精准切除局部结合口袋，我们的流水线将每个周期的速度提升了八倍以上，同时未损失结构准确性。这使得关于“在哪里结合”以及“包含多少周围结构”的决策转化为 LLM 智能体擅长优化的战术杠杆。

在同等算力下的直接对比中，人机协作模式（由科学家设定高层策略，智能体驱动战术执行）使计算机模拟命中率几乎翻倍于科学家单独工作的情况，并在更广泛的靶点区域发现了命中结果。为了配合我们的计算流水线扩展湿实验筛选规模，我们利用 荧光激活细胞分选 (FACS) 实现了酵母表面展示技术的工程化应用，该工作流允许我们通过荧光并行筛选大规模的工程化蛋白质变体库。

我们的下一步是将这些线索交织在一起，把 VERID 完全可追溯的自动化与蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够在湿实验环境中直接导航复杂、崎岖的生物搜索空间。

安全性

遵循 Google 的前沿安全框架以及我们对生物韧性的方法，我们在工作流程的计算侧和湿实验侧均构建了保障措施：

• 安全的测试平台与筛查： 我们特意选择了控制良好、无传染性且无功能获得性（gain-of-function）风险的生物系统作为测试平台，以评估智能体行为并及早发现漂移。每个设计的序列都需经过生物安全筛查。
• 执行前的模拟： 通过 VERID，智能体绝不会将未经核实的代码直接发送给液体处理机器人。每个方案在接触试剂之前，都会在模拟中进行试运行，并根据数字孪生进行验证。
• 人类监督： 人类直接授权并审查设计的序列，核实湿实验方案，并监督机器人运行。

随着 AI 智能体承担更多设计-测试循环的工作，新的安全和可靠性挑战随之出现。迈向自主湿实验室需要解决这些开放性问题，并为人类能动性和监督提供机会：确保智能体针对真正的靶点结合进行优化，而非利用意外的实验捷径；验证多步骤湿实验方案；以及持续监控智能体的推理和执行轨迹。

从将智能体锚定于物理实验室机器人，到运行快速的闭环适配体循环让智能体学习探索序列空间，再到发现纳摩尔级（single-digit nanomolar）蛋白质结合剂，这些努力构成了生命科学中由人类指导的自主发现的基础模块。我们对这一进展感到兴奋，并期待分享未来的成果。

致谢

本研究由 Annalisa Pawlosky 主导，并与 Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 共同开展。我们要感谢支撑本工作的基础论文中的合著者和合作者：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 以及 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 以及 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm，此外还有 Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 在 VERID 自动化方面提供的额外技术与实验贡献。

我们衷心感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 提供的领导指导，以及 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中给予的支持。我们还要感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅与富有洞见的反馈，感谢 Amanie Brik 对整体工作的贡献，以及 Udi Graff 为本文提供的视觉设计与图形制作。